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Señalización
celular y nuevas dianas farmacológicas
Federico MAYOR MENÉNDEZ
Catedrático de Bioquímica y Biología
Molecular
Universidad Autónoma de Madrid
El estudio de los denominados sistemas de
señalización celular ha experimentado un
extraordinario desarrollo en los últimos
años, y constituye en la actualidad una
de las fronteras más apasionantes de la
investigación biomédica, tanto en el sector
académico como en el de las empresas farmacéuticas.
En efecto, comprender cómo las células reciben
y coordinan señales del entorno y de otras
células del mismo organismo es esencial
para entender procesos biológicos básicos
como la proliferación, diferenciación y
muerte celular, la organización en tejidos,
el metabolismo, la migración de las células
o la propia percepción sensorial. A su vez,
estos conocimientos están permitiendo avanzar
en el diseño de nuevas estrategias diagnósticas
y terapéuticas en muy diversas patologías.
Importancia fisiológica y farmacológica
de la señalización celular
El espectro de procesos fisiológicos en
los que participan los sistemas de señalización
celular es amplísimo. La visión, la detección
de aromas, el dolor, la contracción cardiaca,
el ciclo menstrual, la migración de leucocitos...
Todos ellos están controlados por sistemas
de transferencia de información biológica.
En general, estos sistemas se basan en la
existencia de unas moléculas, denominadas
mensajeros, que se liberan al medio extracelular,
y llevan "órdenes" a aquellas células
que poseen receptores específicos para ese
mensajero. Estos mensajeros, según su origen
celular, forma de liberación, y función
se pueden llamar también hormonas, neurotransmisores,
factores de crecimiento o mediadores químicos
locales.
Los receptores, que muy frecuentemente son
proteínas situadas en la membrana o superficie
externa de las células, actúan como detectores
y "decodificadores" de la señal que
porta el mensajero, transformándola en una
señal intracelular, denominada también segundo
mensajero. Los segundos mensajeros, ya desde
dentro de la célula, modifican la actividad,
localización o interacciones entre proteínas
celulares y también regulan la expresión
génica (es decir, ordenan que se expresen
o que se dejen de expresar determinados
genes), promoviendo una respuesta celular
específica e integrada. Así, por ejemplo,
el mensajero noradrenalina actúa sobre receptores
beta1-adrenérgicos en cardiomiocitos, lo
que da lugar a la producción de AMP cíclico
en estas células. Este segundo mensajero
activa a una proteína quinasa llamada PKA)
que fosforila y modifica la actividad de
diversas proteínas de las células cardiacas,
lo que a su vez conduce a cambios en su
capacidad de contracción, modulándose de
esta forma la fuerza y el ritmo del latido
cardiaco.
Estos sistemas "en cascada" (con
etapas secuenciales de detección, transformación,
amplificación y diseminación de la señal)
son, por tanto, un poderoso instrumento
para el control de las principales funciones
celulares. Es importante recordar también
que, para cumplir sus objetivos, la activación
de estos sistemas debe ser transitoria,
de forma que sólo persista la señal intracelular
mientras lo haga el mensajero. Es por ello
que existen múltiples y complejos mecanismos
que aseguran la terminación adecuada del
proceso de señalización.
Muchas situaciones patológicas se derivan
de un funcionamiento alterado (excesivo
o disminuido) de estos sistemas de comunicación
celular, y múltiples fármacos actúan modulando
las cascadas de señalización a diferentes
niveles. El cáncer, la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares, los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones
en sistemas de señalización celular, ya
sea por cambios en los niveles de mensajeros,
en el número o la funcionalidad de los receptores
o de los distintos componentes de las cascadas
de transducción, o en una mezcla de estos
motivos.
La diabetes, por ejemplo, es resultado de
los reducidos niveles de insulina, mensajero
clave en el control de la glucosa plasmática
(diabetes tipo I) o de una reducida eficacia
de la cascada de señalización de la insulina
(diabetes tipo II). En la enfermedad de
Parkinson, la degeneración de las neuronas
de determinada zona del cerebro disminuye
los niveles del neurotransmisor dopamina.
En patologías cardiovasculares, existen
aumentos en los niveles de mensajeros como
catecolaminas, angiotensina o endotelina,
que alteran a su vez el normal funcionamiento
y crecimiento de tipos celulares cardiovasculares,
y pueden conducir a situaciones de hipertrofia
y fallo cardiaco. En el cáncer, se producen
mutaciones en distintos genes implicados
en la señalización de mensajeros claves
en el control de la proliferación y diferenciación
celular (los denominados factores de crecimiento),
lo que los convierte muchas veces a las
proteínas transductoras que codifican en
constitutivamente activas, por lo que dan
órdenes continuas a las células sin posibilidad
de control externo.
El mejor conocimiento de los procesos de
señalización implicados y alterados en los
distintos procesos fisiológicos y patológicos
permite también utilizarlos como dianas
de fármacos. La idea básica es aprovechar
la gran capacidad de control de las funciones
celulares de estos sistemas para modificarlas
de la forma más eficaz y específica posible.
En algunos casos, la estrategia consiste
en modular exógenamente los niveles de mensajero,
bien para evitar su carencia, como sería
el caso de la administración de insulina,
o para evitar que se produzca en exceso,
como la aspirina y los inhibidores de ciclooxigenasas
de nueva generación, que evitan la excesiva
síntesis de los mensajeros denominados prostaglandinas
y de otros derivados del ácido araquidónico,
controlando así procesos inflamatorios.
En otros casos, se administran compuestos
químicos capaces de unirse con gran afinidad
a los mismos receptores que los mensajeros
endógenos, consiguiendo así mimetizar (agonistas)
o impedir (antagonistas) su acción. Por
ejemplo, agonistas de receptores beta2-adrenérgicos
son eficaces broncodilatadores; antagonistas
beta1-adrenérgicos se utilizan para el tratamiento
de la hipertensión; antagonistas del receptor
H2 de la histamina inhiben la excesiva secreción
gástrica; agonistas de receptores de opiáceos,
como la morfina, se utilizan como analgésicos,
etc.
Todos estos últimos son ejemplos de fármacos
moduladores de distintos miembros de una
gran superfamilia de receptores de membrana,
denominados receptores acoplados a proteínas
G, de los que se estima que existen del
orden de 1500 en los genomas de vertebrados,
aunque hasta ahora en humanos sólo se conocen
los mensajeros endógenos y la función fisiológica
esencial de unos 160. Más del 50 por ciento
de los fármacos actualmente en el mercado
tienen como diana miembros de esta familia
de receptores, lo que da idea de su importancia
actual y futura. La identificación de los
procesos biológicos en los que participan
los receptores aún "huérfanos" (es
decir, de los que se tiene el gen, pero
de los que se desconoce la función que controlan
y el mensajero endógeno) y de posibles ligandos
moduladores es un reto muy atractivo en
el inmediato futuro.
La modulación farmacológica de los sistemas
de señalización celular puede, además, realizarse
a otros niveles distintos de la interacción
receptor-mensajero. Se trata en este caso
de interferir específicamente en las actividades
de componentes clave de la cascada de señalización
intracelular. Un acampo de enorme interés
es el de las enzimas que fosforilan (quinasas)
o desfosforilan (fosfatasas) a otras proteínas,
que es, como se ha mencionado, una estrategia
ampliamente utilizada en biología para modificar
temporalmente su actividad, localización
o estabilidad. Fármacos inmunosupresores
empleados para evitar el rechazo a órganos
transplantados, como la ciclosporina, son
inhibidores de una proteína fosfatasa modulada
por calcio, denominada calcineurina.
La inhibición de esta fosfatasa impide que
se active en respuesta a mensajeros extracelulares
un factor de transcripción llamado NFAT,
lo que a su vez impide la producción de
citoquinas como Interleuquina-2 y la proliferación
de células T. En el cado de las quinasas,
un área experimental muy activa (con varios
ensayos en fases I a III) es la búsqueda
de inhibidores de tirosina quinasas asociadas
a receptores de factores de crecimiento
relacionados con el cáncer. Muy recientemente,
el mejor conocimiento del papel celular
y de la estructura de una tirosina quinasa
denominada Abl ha conducido al descubrimiento
de un nuevo fármaco, denominado Glivec,
que ya ha demostrado ser de gran eficacia
en el tratamiento de cierto tipo de leucemia
y de cáncer.
La señalización celular en la era post-genoma
A pesar de los extraordinarios avances de
las últimas décadas, también hemos aprendido
que hemos de saber aún más sobre las vías
de señalización celular, que emerge como
uno de los grandes retos tras la secuenciación
del genoma humano y de otros organismos
modelo. El disponer de la secuencia del
genoma es sólo el principio de una nueva
era de la investigación biológica ,en la
que vamos a disponer de unas extraordinarias
herramientas experimentales, pero en la
que también vamos a tener que abordar cuestiones
mucho más complejas.
Un aspecto esencial de la denominada genómica
funcional es el estudio del "transcriptoma"
y el "proteoma", el conjunto de mRNAs y
de proteínas, respectivamente, que se expresan
en una célula determinada. A diferencia
del genoma, que es independiente de contexto
(todas las células de un individuo tienen
el mismo DNA), la expresión del transcriptoma
y el proteoma (las proteínas son los responsables
directos de las funciones celulares) es
dependiente de contexto, variando con el
tipo celular y las circunstancias fisiológicas
o patológicas concretas, y todo ello está
controlado por los sistemas de señalización
celular. Es decir, el conjunto o combinación
de proteínas (proteoma)que expresa un hepatocito
es distinto del de un cardiomiocito, y por
eso son dos tipos de células distintos.
Más aún , el proteoma de un cardiomiocito
no es el mismo en circunstancias normales
que en patológicas, o tras tratamiento con
un determinado fármaco.
El complejo reto futuro es abordar, con
la ayuda de las nuevas metodologías genómicas,
la descripción sistemática de estos programas
de expresión en los diversos tipos celulares
y cómo varían en diversas circunstancias
fisiopatológicas. Se trata de saber dónde,
cuándo, cuánto, y en respuesta a qué señales
se expresa cada gen y cada proteína. Para
ello va a ser fundamental conocer los mecanismos
de señalización celular y de control de
la expresión génica, que son los que gobiernan
esos programas, y en cuya disfunción tienen
su raíz una gran parte de las enfermedades.
En definitiva, los estudios de las cada
vez más complejas redes de señalización
celular, en lo que se ha denominado "interactoma"
o "celómica", y de cómo se alteran
en procesos patológicos fundamentales, serán
esenciales para detectar nuevas dianas terapeúticas
y para el desarrollo de futuros fármacos.
Esperemos que los investigadores de nuestro
país puedan participar de forma significativa
en la vanguardia de esta apasionante tarea,
en un escenario estable de apoyo a la investigación
básica en este campo, así como que propicie
las interfases entre la investigación básica,
la clínica y las empresas farmacéuticas.
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