Enfermedad de Alzheimer: las verdaderas expectativas ante los medicamentos anticolinesterásicos

Dr. José Manuel MARTÍNEZ LAGE
Profesor y Consultor de Neurología, Unidad de Trastornos de Memoria, Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra, Pamplona.

Crear falsas expectativas terapéuticas ante una determinada enfermedad no solo es un fraude moral sino que, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, proceso muy crónico, maligno y demenciante por excelencia, es una canallada para los familiares del enfermo. Con la aprobación en 1993 del primer fármaco (tacrina) para tratar el Alzheimer y sobre todo con la subsiguiente llegada de otros tres nuevos medicamentos para tratar este proceso (donepezilo en 1996, que se vende en las farmacias con el nombre de Aricept; rivastigmina en 2000, Exelon, Prometax en las farmacias; y galantamina en 2001, a la venta con el nombre de Reminyl), la opinión pública, sobre todo en los EE. UU. donde esta enfermedad es un auténtico mito, concibió expectativas de que estos agentes podían detener la evolución de la enfermedad o al menos retrasarla de manera importante. Falso. Estos medicamentos ni curan ni detienen definitivamente la progresión de la enfermedad. Las vanas esperanzas fueron fomentadas por todos los agentes involucrados en este gran tema: los medios de comunicación pública y médica, algunas compañías farmacéuticas interesadas e incluso algunas asociaciones de familiares de enfermos de Alzheimer.

Reacción previsible

La reacción que está ocurriendo ahora era previsible. Cunde una decepción notable, impregnada de frustración médico-familiar, frente a tales medicamentos a los cuales solo se les quiere atribuir un valor terapéutico nominal o simbólico lo que conduce a una posición de nihilismo terapéutico, lógica antes de descubrirse estos fármacos, injustificable al día de hoy. Estos medicamentos proporcionan unos beneficios terapéuticos moderados pero incuestionables en al menos un 50-65% de enfermos y en las tres esferas en que se manifiesta la enfermedad (intelectual, conductual y de dependencia de un cuidador). Esta triple acción es importante tenerla en cuenta. No solo se puede lograr una mejor cognición sino que también es posible que mejore la apatía, la ansiedad, la depresión, la desinhibición, la agitación y las ideas delirantes. Esto conlleva mejor calidad de vida del enfermo y del cuidador. Y la reducción del distrés del cuidador, bien puesta de manifiesto recientemente con galantamina (J Cummings y col. Am J Psychiatry 2004;161:532-538), previene que éste también enferme.

Lo que cabe esperar sobre todo de los medicamentos anticolinesterásicos es un efecto de no empeoramiento al ritmo natural de la enfermedad. Los anticolinesterásicos "paran" durante al menos 12-24 meses el deterioro progresivo que el enfermo va teniendo, mantienen los síntomas estabilizados. En el caso de la galantamina,por ejemplo, este efecto estabilizador de los síntomas se mantiene durante 36 meses (MA Raskind y col. Arch Neurol 2004;61:252-256). La verdadera expectativa con estos fármacos es ésta. Más que producir una mejoría de los síntomas, constatable por las familias, que sí puede comprobarse de manera neta en bastantes casos, el efecto bien demostrado es que tales síntomas no van a ir a más durante el tiempo mencionado, a diferencia de lo que ocurre en los enfermos que no reciben esta medicación. Cuando, por hache o por be, se retira el medicamento, la experiencia general es que muchos enfermos caen en picado, empeoran llamativamente.

En la enfermedad de Alzheimer, desde su inicio y a lo largo de la misma, falta en el cerebro una sustancia llamada acetilcolina, imprescindible para que el sistema de neuronas que la utiliza funcione normalmente trasmitiendo, a través de las sinapsis, los impulsos nerviosos por todo el circuito. Sin acetilcolina cerebral no hay memoria ni razonamiento. Por tanto, los enfermos van a mejorar si reciben agentes que les proporcionan esta sustancia. El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina actúan en el cerebro mejorando la función de la acetilcolina. Todas las sustancias neurotrasmisoras que hay y se necesitan en el cerebro para un normal funcionamiento (como la dopamina, noradrenalina, serotonina, la susodicha acetilcolina, etc.) se han de sintetizar momento a momento, consumirse al realizar su misión de trasmitir impulsos acoplándose a las moléculas receptoras o receptores y, naturalmente, degradarse. Este un ciclo permanente y repetido diariamente. Esta degradación o metabolismo en el caso concreto de la acetilcolina la realiza una proteína o enzima llamada acetilcolinesterasa. La única manera que los científicos descubrieron hasta ahora de aumentar la acetilcolina en el cerebro de los enfermos con Alzheimer fue anular o inihibir la acción de este enzima. Por eso, los medicamentos que logran tal efecto se llaman anticolinesterásicos.

Entre los tres medicamentos anticolinesterásicos disponibles hay diferencias en cuanto a su composición química, potencia, selectividad y modo de inhibir la acetilcolinesterasa, dosis, tiempo que permanecen en la sangre una vez absorbidos en el tubo digestivo, manera de viajar en la sangre para llegar al cerebro y mecanismo de eliminación del organismo. La rivastigmina tiene la peculiaridad de inhibir también otro enzima, llamado burtirilcolinesterasa, lo que puede conferirle un singular efecto clínico. Y la galantamina, además de inhibir, aunque sea débilmente la acetilcolinesterasa, destaca porque potencia la acción de los receptores neuronales a los que se acopla la acetilcolina, propiedad que la dota de un papel de protección neuronal.

Sin respuesta definitiva

Si hay estas diferencias entre estos tres medicamentos, ¿cabe esperar que uno de ellos sea mejor que los otros dos? La respuesta más honesta en mi opinión es que todavía no hay una respuesta definitiva a este interrogante. Se han hecho estudios comparativos entre donepezilo y galantamina en cuanto a eficacia, tolerancia y grado de aceptación por parte de médicos y cuidadores lo mismo que entre rivastigmina y donepezilo. Pero el diseño de tales estudios deja mucho que desear Probablemente, dentro de poco tiempo sabremos si hay superioridad terapéutica de uno de ellos sobre los otros dos, si uno de ellos es mejor tolerado y más seguro que los otros y si influye o no el número de tomas que hay que hacer con cada uno de ellos. El coste del tratamiento es parecido entre los tres (en torno a los 145 €/m). También habrá que estudiar si la relación coste/efectividad es la misma o distinta entre ellos (B Winblad. Neurobilogy of Aging 2004;25S1:S28).

Los medicamentos anticolinesterásicos se toleran bien en general especialmente si se comienza con dosis bajas y se va aumentado poco a poco. Es muy importante llegar a la dosis correcta de cada fármaco porque el beneficio es tanto mayor cuanto más adecuada sea la dosis que se emplee. La campaña médica contra el Alzheimer se centra actualmente en lograr el diagnóstico lo antes posible, cuando los síntomas todavía no son importantes, para instaurar el tratamiento anticolinesterásico inmediatamente. Es entonces cuando se consigue el mayor beneficio posible. Los anticolinesterásicos, de momento, tienen la indicación para las fases ligeras y moderadas de la enfermedad pero se extiende cada vez más la percepción de que mantienen su eficacia en las fases moderadamente graves. A Burns y Col lo acaban de publicar con el uso de rivastigmina (Int J Geriatr Psychiatry 2004;19:243-249). Como quiera que desde hace más de un año se dispone de un nuevo medicamento, la memantina (Axura, Ebixa en las farmacias) que es un agente antiglutamatérgico, no un anticolinesterásico, para tratar la fase moderada y moderadamente grave de la enfermedad de Alzheimer, se están usando ya los anticolinesterásicos asociados a memantina. El donepezilo combinado con memantina, en esas fases evolutivas de la enfermedad, muestra mejores efectos (PN Tariot y col. JAMA 2004;291:317-324).

Por último, los anticolinesterásicos consiguen retrasar el triste momento en que el enfermo, ya completamente demente y totalmente dependiente, puede obligar a la familia a ingresarlo en una residencia. Este retraso es de dos años usando donepezilo (DS Geldmacher. J Am Geriatrics Soc 2003;51:937-942). No se sabe aún cuándo se conquistará la enfermedad de Alzheimer con tratamientos curativos pero todos los científicos están de acuerdo en que este objetivo es alcanzable. Pero, incluso entonces, podría ser necesario recurrir a los medicamentos anticolinesterásico porque sería necesario reparar la carencia de acetilcolina (E Giacobini. Neurobiology of Aging 2004;25S: S12). En todo caso, no hay que olvidar que la mejor manera de tratar farmacológicamente a un paciente con Alzheimer es la que aconseje un médico con ciencia, conciencia, experiencia y paciencia.