Algunas curiosidades en torno al medicamento

Prof. Dr. Francisco ZARAGOZA, catedrático de farmacología

Cuando a través de los medios de comunicación nos llega la noticia de la obtención de un nuevo medicamento, lo solemos recibir con indiferencia si no nos afecta ó, en el mejor de los casos, nos congratularemos con el descubrimiento. Pero, pocas veces intentaremos reflexionar acerca de las dificultades, problemas ó motivaciones que guiaron al investigador hacia la molécula que habría de constituir el medicamento. Y la verdad es que, si así lo hiciéramos, entraríamos en un complejísimo mundo con un intenso atractivo que nos puede deparar alguna sorpresa.

A los profesores de Farmacología ó de otras materias vinculadas al medicamento, nos gustaría poder decir que son los investigadores de los departamentos universitarios quienes mayoritariamente introducen los fármacos en la terapéutica, pero, la realidad demuestra que no es así. Entonces, ¿quién introduce los medicamentos en el arsenal terapéutico? La respuesta es bien clara: la industria farmacéutica mediante sus departamentos de investigación y desarrollo (I+D), tal vez basada en alguna idea ó apoyada en alguna técnica de investigadores de la Universidad ó de un organismo público de investigación.

Actualmente se estima que el coste medio de la puesta en el mercado de un medicamento innovador viene a suponer más de 400 millones de euros, lo que da idea de la inversión que hay que realizar. Los estudios básicos, preclínicos y clínicos suponer un coste muy elevado y, si a ello añadimos el riesgo de la retirada de un producto por algún problema inesperado, comprenderemos que la I+D de los nuevos medicamentos está al alcance de muy pocos.

Sin embargo, las grandes compañías siguen aportando innovaciones al arsenal terapéutico cuya obtención, en un principio, han de custodiar hasta que puedan quedar protegidas por la correspondiente patente.

Por este motivo, no siempre se divulga la forma como se obtuvo el fármaco ó la idea que guió al investigador para introducirlo en terapéutica, siendo de un gran interés este tema para todo investigador.

La pregunta que con más inmediatez se formularía un profano en la materia sería: ¿de qué materia prima y de qué idea parten los investigadores para conseguir un fármaco?

A este respecto cabe señalar que son diversas las fuentes y los modos de obtención: a) la Naturaleza; b) la síntesis y semisíntesis química; c) la aplicación racional de los conocimientos fisiopatológicos, etc. En este último punto inciden claramente las novedades aportadas por la Biotecnología y las que se obtendrán próximamente derivadas de los estudios del genoma. Pero a estos puntos hay que añadir otro muy importante, bastante difícil de definir, que habitualmente forma parte de lo que conocemos como casualidades, aciertos, errores y, en definitiva, suerte.

Simplemente suerte

A este asunto voy a referirme por ser, tal vez, el menos divulgado. El método científico no siempre es suficiente para que el investigador culmine con éxito su obra. La observación, la experimentación y la integración de todo ello, no suele bastar para obtener el punto deseado; hace falta algo más: habilidad, perspicacia ó, simplemente, suerte.

Precisamente, gracias al azar, se han obtenido algunos de los medicamentos más importantes. En unas ocasiones, se ha partido de la observación de efectos tóxicos que, para un individuo sano pueden ser perturbadores pero, si tenemos en cuenta que el medicamento ha de ir encaminado a corregir funciones que están alteradas, es posible obtener en algunos casos consecuencias positivas si normalizan dicha función. Citemos a este respecto algunos ejemplos curiosos de obtención de fármacos.

Primeros ansiolíticos.- La era de los tranquilizantes, como así se les llamaba, comenzó con la observación de que la ansiedad disminuía apreciablemente al administrar meprobamato, fármaco utilizado en un principio, como relajante muscular.

Los trabajos destinados a buscar este tipo de fármacos partieron de la observación por Berger de casos de intoxicación con ginebra elaborada con una variedad de jengibre, los cuales presentaban parálisis muscular de origen central, habiéndose comprobado que la sustancia que causaba este efecto era el tritolilfosfato. En la búsqueda de preparados de acción análoga pero de efecto menos intenso, se encontró una sustancia, la mefenesina que tiene en su molécula un grupo tolilo. Los estudios de Berger tuvieron por finalidad buscar nuevos medicamentos dotados de esta actividad, cuyo efecto fuera reversible y de mayor duración que la mefenesina, uno de los cuales fue el meprobamato.

De estos hechos, que ocurrieron a finales de los cincuenta en Francia, cabe deducir que se culpó al jengibre de algo injusto, ya que éste no puede generar un compuesto organofosforado como el tritolilfosfato. ¿No sería más lógico pensar que este producto provendría de una fumigación clandestina? ¿No se estaría en ese momento ante un "síndrome tóxico"?

Paracetamol.- El origen de este fármaco tan utilizado en la actualidad, se debió a un hecho rocambolesco propiciado por un error de administración. A un enfermo febril al que se le había prescrito un vermífugo, se le cambió por equivocación este producto por acetanilida que el farmacéutico tenía en su mesa como base de un tinte, y se observó un notable descenso de la temperatura. Posteriormente se reconoció su acción analgésica. Desde un principio, se constató la aparición de cianosis por metahemoglobinemia, por lo que más adelante se sintetizó el p-etoxiderivado de la acetanilida que se llamó fenacetina. Este producto constituyó con la aspirina, el Piramidón y la cafeína, el tratamiento más popular durante la mitad del siglo XX para combatir los síntomas de la gripe y de los catarros nasales.

Como quiera que algo más tarde se comprobó el importante efecto nefrotóxico que producía la asociación de aspirina y fenacetina, ésta fue sustituida por su metabolito activo que no ejercía tal interacción. Dicho metabolito es el paracetamol.

Las modasa influyen también en los fármacos

Cuando de las plantas medicinales se fueron extrayendo los principios activos responsables de sus efectos, se trató de imitarlos mediante la síntesis química. Pero los investigadores fueron más allá y trataron de introducir perfeccionamientos en las moléculas con el fin de mejorar su comportamiento. Así ocurrió con las observaciones empíricas del efecto antitérmico y analgésico de los extractos de dos plantas: Spiraea ulmaria y Salís alba que condujeron al aislamiento del ácido salicílico como responsable de dicha actividad. Posteriormente, en un intento de combinar moléculas con grupos conocidos, se puso en marcha una línea de acetilación de compuestos que condujo a la síntesis de la aspirina, aunque también de la heroína. Esta última procedía de la acetilación de la morfina y, lógicamente, su obtención fue mucho menos celebrada que la de la aspirina.

La cuestión es que, al igual que se acetilan compuestos, se trata de dimerizar (o duplicar) otros, comprobando qué ocurre desde el punto de vista de los efectos terapéuticos; del mismo modo, si con la incorporación de un halógeno se incrementa una actividad, se obtendrán otros fármacos halogenados.

En este contexto, la obtención de dos productos, triflusal y fosfosal, constituyó un ejemplo ingenioso de optimización del comportamiento de la aspirina. No hace mucho tiempo, un laboratorio español potenció sus efectos antiagregantes con la introducción de un grupo trifluorometilo en la molécula, obteniendo así el triflusal. Además, ante la observación de que el radical acetilo era el principal responsable del efecto inhibidor de la agregación, se esterificó la molécula con ácido fosfórico en vez de hacerlo con acético; de este modo se obtuvo el fosfosal, producto con actividad analgésica pero sin efectos antiagregantes.

La dipirona magnésica ó metamizol (registrado como Nolotil), no es más que el fruto de las tendencias de obtención de dímeros (duplicados) que imperaban en su época, a partir de la dipirona sódica.

La indometacina fue obtenida a raíz de la observación de que en la artritis reumatoide se da una perturbación del metabolismo del triptófano. Por ello, en plan sistemático, partiendo de la síntesis de miles de compuestos, se estudiaron cerca de 300 candidatos con grandes dosis de paciencia. El trabajo fue encargado, tal vez por esa razón, a un investigador chino, Chen, que culminó con éxito su labor.

Pues bien, estos casos que parecen perderse en el tiempo, se siguen dando en el momento presente con las moléculas actuales. Gracias a la biotecnología se pueden obtener por ejemplo péptidos similares a los contenidos en determinados venenos de serpiente, con los que comparten sus propiedades con la ventaja de que, al poder manipular la molécula, seleccionamos los beneficios pero no los inconvenientes.

En fin, el inagotable mundo del medicamento presenta un atractivo inigualable cuando se conocen sus orígenes y las condiciones que han motivado su obtención.